Welke genen zijn belangrijk voor medicijnen?

Welke genen op het DNA-paspoort zijn belangrijk voor medicijngebruikers?

CACNA1S; variaties in het CACNA1S-gen kunnen een verhoogd risico geven op maligne hyperthermie, een ernstige reactie op bepaalde anesthetica, die vaak worden gebruikt tijdens operaties en andere invasieve procedures.

CFTR; mutaties in het CFTR-gen kunnen leiden tot ontregeling van het epitheel vochttransport in de longen, alvleesklier en andere organen. Dit kan cystische fibrose tot gevolg hebben.

COMT is betrokken bij de omzetting van zogenoemde stresshormonen, zoals dopamine en adrenaline. Variaties kunnen leiden tot verminderde activiteit en mogelijk hogere dopamineconcentraties in het bloed.

CYP1A2 speelt een rol bij het afbreken van antidepressiva. Roken en het eten van gebraden/gerookt vlees zijn van invloed op de activiteit van CYP1A2.

CYP2A6 is belangrijk voor de oxidatie van nicotine en cotinine. Variaties van het CYP2A6-gen zijn van invloed op de werking van Tegafur, Letrozol, Efavirenz, Valproïnezuur, Pilocarpine, Artemisinine, Artesunaat, Cafeïne en Tyrosol en een aantal cumarine-achtige alkaloïden.

CYP2B6; als antivirale middelen (Efavirenz en Nevirapine), antidepressiva (Bupropion) en pijnstillers (Ketamine en Ifosfamide) worden voorgeschreven, is het belangrijk om de activiteit van CYP2B6 te kennen.

CYP2C8 is betrokken is bij metabolisme van bepaalde medicijnen gericht tegen kanker en diabetes, en indirect ook bij het metabolisme van Diclofenac.

CYP2C9 is betrokken bij metabolisme van NSAID’s (o.a. Naproxen, Diclofenac en Ibuprofen), bloedsuikersverlagers (Tolbutamide, Glipizide, Glimepiride en Nateglinide), bloeddrukverlagers (Losartan en Irbesartan), antistollingsmiddelen (Acenocoumarol en Fenprocoumon) en het anti-epilecticum Fenytoïne.

CYP2C19; variaties in CYP2C19 zijn van invloed op de werking van antidepressiva (o.a. Imipramine, Citalopram en Escitalopram), maagbeschermingsmiddelen die behoren tot protonpompremmers (o.a. Lansoprazol, Esomeprazol, Omeprazol, Pantoprazol en Rabeprazol) en antistollingsmiddelen (o.a. Clopidogrel).

CYP2D6; bij ruim 25% van de medicijnen is de activiteit van dit gen belangrijk. Vooral bij gebruik van antidepressiva, antipsychotica, opioïden, tamoxifen en anti-aritmica. Daarbij wordt ook het aantal functionele kopieën getest. Bij meer dan 2 kopieën (standaard) is er namelijk sprake van een extra verhoogde activiteit.

CYP2E1; variaties in dit gen bepalen het effect van Paracetamol. Ook bij behandeling van diabetes en obesitas wordt gekeken naar de activiteit van dit gen.

CYP3A4 is betrokken bij het afbreken van veel medicijnen zoals opioïden, cholesterolverlagers, bloeddrukverlagers, immuunsuppressiva, middelen tegen kanker, kalmerende middelen, antibiotica en corticosteroïden. Bovendien is de activiteit van CYP3A4 belangrijk voor het ontgiften van galzuren, deactivatie van testosteron en gedeeltelijke degradatie van vitamine D.

CYP3A5; de activiteit van dit gen toont overlap met CYP3A4. Het niet tot expressie brengen van CYP3A5 in combinatie met een vertraagd CYP3A4-metabolisme, vermindert de werking van veel medicijnen. CYP3A5 is een enzym dat bij de westerse bevolking in het algemeen niet actief is, dus PM.

CYP4F2 regelt onder meer het metabolisme van vetzuren, vitamine E en de activatie van vitamine K. Een verminderde of geen activiteit van CYP4F2 kan in combinatie met de verminderde activiteit van CYP2C9 en VKORC1 leiden tot bijwerkingen bij gebruik van sommige bloeddrukverlagers (o.a. Aspirine).

DYPD; variaties kunnen leiden tot verhoogde intracellulaire giftige concentraties. Bijwerkingen als neutropenie, trombopenie en hand-voetsyndroom kunnen het gevolg zijn van een verminderde of afwezige activiteit van het gen. Vooral belangrijk bij gebruik van Fluorouracil en Capecitabine.

G6PD; een verminderde of geen activiteit is een erfelijke overdraagbare variatie die voornamelijk voorkomt bij mannen en die risico geeft op hemolytische anemie. Een G6PD-tekort komt veel voor onder de bevolking uit mediterrane landen, het Midden-Oosten en Azië.

GSTP1 is belangrijk voor het ontgiftingsproces en het antioxidantensysteem. GSTP1-methylering wordt in veel onderzoeken genoemd als een epigenetische marker voor vroege diagnose van prostaatkanker.

HLA-B*1502; HLA-genen beïnvloeden de werking van het immuunsysteem. Ze ondersteunen het immuunsysteem om lichaamsvreemde componenten (bacteriën en virussen) te herkennen en erop te reageren. Variaties kunnen leiden tot overgevoeligheidsreacties bij gebruik van Carbamazepine toename van bijwerkingen als gevolg.

IFNL3 is belangrijk voor het op gang brengen van ons afweersysteem tegen virussen. Voor mensen met chronische hepatitis C (HCV) is de activiteit van dit gen van belang voor het bepalen van de juiste medicatie.

MTRNR1 regelt de gevoeligheid voor insuline en is belangrijk voor onder meer de vochtbalans, concentraties van natrium, kalium en calcium en de bloedsuikerspiegel.

NAT1 en NAT2 regelen de reactie op de koppeling tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen. Deze genen zijn belangrijk voor de werking van veel medicijnen omdat een acetylgroep aan een aminegroep binden. We onderscheiden trage acetyleerders (circa 60% van de westerse bevolking en 45% van de Afrikaanse en Aziatische bevolking) en snelle acetyleerders. Trage acetyleerders hebben een verhoogd risico op levertoxiciteit bij gebruik van Isoniazide en Hydralazine.

RYR1 is een enzym dat voornamelijk in skeletspieren wordt aangetroffen en is van invloed op de spierontwikkeling. Variaties in dit gen worden geassocieerd met vatbaarheid voor maligne hyperthermie.

SLCO1B1 is een belangrijk transport-gen en bepaalt in hoge mate het effect van statines. Een verminderde activiteit leidt tot afname van de hoeveelheid statine in de lever en toename van de plasmaconcentratie van de statine. Dit laatste geeft risico op myopathie (ernstige spierpijn) en een verhoogde waarde van kreatine.

TPMT is belangrijk voor het ontgiften van het lichaam en bepaalt de omzetting van Thiopurines (Azathioprine, 6-Mercaptopurine en Thioguanine). TPMT is ook een belangrijk gen voor aandoeningen, waarbij het afweersysteem een rol speelt zoals leukemie, de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis.

UGT1A1 verwijdert slechte oestrogenen, hormonen, neurotransmitters, bepaalde medicijnen, schimmeltoxinen en kankerverwekkende toxines. Als deze stoffen niet goed worden geïnactiveerd en verwijderd, kunnen ze cel- en weefselbeschadiging veroorzaken. Een verminderde of geen activiteit van UGT1A1 zorgt dus voor een hogere concentratie van “afvalstoffen” en verhoogt daardoor de kans op bijwerkingen. De activiteit van UGT1A1 is onder andere bepalend voor de diagnose ziekte van Gilbert.

VKORC1 activeert vitamine K; belangrijk voor het regelen van bloedstolling. Een tekort aan vitamine K kan stollingsprocessen belemmeren. Een verminderde activiteit (45% van de westerse bevolking) leidt tot een minder goede bloedstolling en een verhoogde gevoeligheid voor bloedverdunners op basis van cumarine. Omdat antistollingsmedicatie nauwkeurig moet worden gedoseerd, is het belangrijk het genotype van zowel VKORC1 als CYP2C9 te kennen. Bloedverdunners op cumarinebasis zijn Acenocoumarol en Fenprocoumon. Andere veel voorgeschreven bloedverdunners zijn Acetylsalicylzuur en Ascal.

F2 (factor 2) codeert voor het eiwit protrombine, dat circuleert in de bloedstroom. Dit eiwit wordt pas actief bij bloedingen en vormt dan bloedstolsel om de bloeding te stoppen. Onder normale omstandigheden (geen bloedingen) is F2 dus niet actief (PM). Variaties in F2 geven risico op vorming van onnodig bloedstolsels.

F5 (factor 5) bevat instructies voor het aanmaken van coagulatiefactor V en de vorming van trombine en fibrine, die er voor zorgen dat het bloed op de juiste manier stolt. Variaties in het gen geven risico op embolie.

MTHFR regelt het foliumzuurmetabolisme; belangrijk voor veel lichaamsfuncties. Variaties in dit gen kunnen leiden tot een verlaagde activiteit en dus tot verhoogde waarde van homocysteïne. Hoge waarde van homocysteïne kan leiden tot irritaties aan de bloedvaten. In combinatie met F2- of F5-variaties, leidt dit tot een extra verhoogd risico op bloedstolsels.